Joel, un survivant impitoyable avec quelques lignes de morales quitte à traverser, la vie dans l'une des dernières Zones quarantaine restante. Ces villes cloisonnée, oppressifs sont dirigés par ce qui reste de l'armée. Malgré la stricte loi martiale, Joel opère sur le marché noir de la ville, trafic de contrebande pour le bon prix.
Joel est demandé par un ami mourant pour s'occuper d'Ellie, une fille de quatorze ans avec courage son âge. Ce qui commence comme une simple tâche de livrer Ellie vers une autre Zone de quarantaine, transforme bientôt en un voyage profond qui changera à jamais Joel et Ellie.
Comme ils trek à travers un Etats-Unis postpandémique, Joel et Ellie vont rencontrer les différentes factions des survivants qui ont chacun trouvé une façon unique de traiter avec les humains infectés, le manque de fournitures et la menace d'autres survivants.
Comme Joel et Ellie luttent pour persévérer, ils doivent apprendre à se faire mutuellement confiance et travailler ensemble pour survivre les réalités de ce monde nouveau. À sa base, le dernier de nous est autour de la liaison qui se forme entre Joel et Ellie – c'est l'histoire d'amour, de loyauté et de rédemption.
